概述

视网膜母细胞瘤(retinoblastoma,RB)是一种起源于原始视网膜干细胞或视锥细胞前体细胞的原发性眼内恶性肿瘤，常见于婴幼儿，可分为遗传型与非遗传型。

其中约45%的RB患者属于遗传型，临床上属于常染色体显性遗传，主要为双眼患者或有家族史者（约占RB患者的10%），也有部分单眼患者以及三侧性RB患者；大多数单眼患者都属于非遗传型。

RB主要发生于婴幼儿期，在新生儿中发病率为1/1.5万~1/1.8万[2]，每年全世界约有9000例新增患者，我国每年新增患者为1100人，并且大多数（约84%）为晚期高风险患者。

病因

视网膜母细胞瘤主要是由RB1基因纯合或复合杂合突变所致。

①遗传型RB的RB1基因首次突变发生于生殖细胞，所有体细胞均携带突变；第二次突变发生于视网膜细胞，从而导致肿瘤的发生。

②非遗传型RB的RB1基因两次突变均发生于视网膜细胞。

RB1基因定位于13q14，全长180kb，包含27个外显子，编码RB蛋白参与细胞周期调控，抑制细胞异常增殖，如果在胚胎期RB1突变导致视网膜细胞缺少RB蛋白，便会出现细胞增生而最终发生视网膜母细胞瘤。

症状

RB多发于婴幼儿，95%的患者发生于5岁以下，单侧发病中位年龄约2-3岁，占75%；双侧RB平均年龄9个月；三侧RB是指双侧伴有原发颅内中线胚胎性肿瘤，约占总患者的0.4%，颅内肿瘤发生在松果体(75%)和鞍区(25%)。

临床上最常见的症状为白瞳症(约60%~80%，俗称“猫眼”)，表现为瞳孔可见白色反光，此外还有斜视(约25%)、眼睛红肿、眼睑肿胀、视力低下、眼球突出等症状，病情严重可致失明，危及生命健康。

生殖细胞性RB基因突变的病人发生成骨肉瘤、软组织瘤、黑色素瘤、实质器官恶性肿瘤等危险性高。偶尔有RB自行停止生长变成良性视网膜细胞瘤。

相关检查

CT检查

可发现眼内高密度肿块、肿块内钙化灶、视神经增粗、视神经孔扩大等。CT检查对于眶骨受侵更敏感。当视网膜脱离时，CT有助于鉴别RB或其它非肿瘤病变。

B超检查

可发现视网膜肿瘤呈实性占位，并可显示肿瘤钙化影像及视网膜受累的状态。

MRI检查

对于软组织病变检查的分辨率明显高于CT，在评价视神经、眶内转移、以及发现松果体肿瘤方面比CT更精确。头部和眼眶的核磁共振还可以评估三侧性视网膜母细胞瘤。头部和眼眶的MRI可以评估是否有视神经和眼外受累，以及“三侧性RB”。

病理检查

病理检查多为术中冰冻切片或术后肿块病检，通常不主张眼内穿刺检查，避免造成肿瘤细胞的播散转移。

RB的生长方式分为内生型、外生型和混合型。RB肉眼观为单个或多个视网膜内白色小球。镜下可见肿瘤细胞体积小，胞浆比高，HE染色呈蓝色，肿瘤细胞轮辐状排列，成为视网膜母细胞瘤菊花团。

免疫组织化学染色

RB无特异性免疫组织化学诊断抗体，神经元特异性烯醇化酶(NSE)及突触素是较敏感的抗体，呈肿瘤细胞胞膜、胞质阳性，可以协助评估肿瘤累及范围。

基因检测

对RB1基因进行一代测序，可以确定70%~75%的RB患者，此外还有8%~16%的RB患者为RB1基因中、大片段插入或缺失导致，利用qPCR、MLPA及FISH等技术可以确定。如果通过以上检测均未发现致病基因变异时，可进行全外显子测序或全基因组测序。

诊断与鉴别

诊断

B超和CT检查是重要的诊断和鉴别诊断方法，诊断根据RB的眼底表现和辅助检查，眼底镜下观察到肿瘤组织结构，大多可以做出明确的诊断。

鉴别诊断

①与其他肿瘤（如视网膜血管瘤、睫状体间质瘤等）鉴别；

②与Coats需要相互鉴别，与眼内炎症、早产儿视网膜病变、原始玻璃体持续增生症这类可出现白瞳症的疾病鉴别；

③增殖性玻璃体视网膜病变、Norrie氏病等表现与不典型的RB相似的疾病鉴别。

相关治疗

因为RB不仅危及患儿生命健康，还会引起失明，所以治疗的首要目的是挽救生命，其次还需尽可能保留眼球、保存视力，从而提高患儿的生活质量，实行个体化治疗方案。主要治疗包括局部治疗、化疗、放疗和眼球摘除。在肿瘤早期及时干预，生存率几乎达到100%。

主要治疗

局部治疗或化学治疗联合局部治疗方式。

①化学治疗：静脉化学和动脉化学治疗是一线方法，此外还有眼周注射化疗、玻璃体腔内注射化疗以及前房注射化疗等。

②局部治疗：激光治疗可用于后极部病灶，冷凝治疗适用于周边部病灶。

③放射治疗：是用放射线来阻止肿瘤细胞生长，灭杀肿瘤细胞。

手术治疗

①眼球摘除术

用于无法保眼治疗的患者，手术切除神经尽可能长些，防止残端有囊肿残留，影响预后问题。

眼摘除后存在组织高危因素(HRF)的患者接受联合化疗后转移风险为4%，未接受化疗的患者转移风险为24%。HRF包括脉络膜广泛受累、巩膜受累、筛板后视神经受累、肿瘤侵犯至眼球外(视神经断端、视神经周围鞘、巩膜全层并巩膜外受累、眼外软组织、结膜、眼睑)。

②眼眶内容物剜除术

用于肿瘤组织已经穿破眼球向眶内生长、视神经增粗等情况。术后需要结合化学治疗等。对于转移瘤可以先进行化学治疗，再进行手术。

免疫治疗

近年来，免疫治疗作为一种新治疗策略，广泛地应用于各种肿瘤治疗。

①免疫检查点抑制剂

这是针对相应免疫检查点研发出的一系列药物，有研究发现在原发性RB中程序性细胞死亡配体1(PD-L1)表达明显升高，程序性细胞死亡1(PD-1)表达明显降低，且在化学治疗后的RB中同时表达PD1和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)的患者的总生存率明显低于非表达者。这表明免疫检查点抑制剂对于治疗RB具有良好的效果。

②过继免疫疗法

过继免疫疗法是在体外培养抗肿瘤淋巴细胞或外周血单核细胞等一系列对肿瘤敏感的高度个性化的免疫细胞，有研究表明在体外临床预测试中，CD171和GD2是CAR-T细胞治疗RB的有效靶点，对CD171和GD２具有特异性的CAR-T细胞能够有效靶向RB细胞，杀死原发肿瘤和转移的肿瘤细胞，并降低化学治疗相关的晚期副作用，从而改善目前对转移性RB有限的治疗策略。

③细胞周期蛋白依赖激酶4/6抑制剂

细胞周期蛋白Ｄ细胞周期蛋白依赖激酶（CDK）4/6INK4-RB通路的失调是抗激素替代治疗的重要因素。有研究表明，三叶因子1(TFF1)高表达的RB细胞株能够选择性下调CDK6，外源给药TFF1可降低两种RB细胞系(Y-79和WERI-Rb1)的生存能力，所以应用CDK4/6抑制剂是一种很有前途的限制细胞增殖和肿瘤生长的策略。

④抗血管内皮生长因子药物

血管内皮生长因子(VEGF)由于促进血管生成的功能经常成为治疗癌症的分子靶标。VEGF在RB组织中存在过度表达的情况，且分化不良的RB中VEGF的表达高于分化良好的RB中。有研究证实VEGF过度表达与中国人群RB的风险增加有关，应用抗VEGF药物治疗这一策略是可行的。

⑤溶瘤病毒

溶瘤病毒是一种具有复制能力的病毒，在保留正常细胞和组织的同时，能够选择性地感染和杀死体内外的肿瘤细胞，增强肿瘤的免疫原性并诱导抗肿瘤免疫反应，有效对抗肿瘤免疫失调。目前溶瘤腺病毒和复制缺陷腺病毒的联合治疗在原位RB小鼠模型中显示了良好的溶瘤作用，为此疗法的应用提供了一定的理论依据。

⑥免疫治疗相关的疫苗

雷妥莫单抗是一种靶向糖基GM3的抗个体基因型疫苗，对于神经母细胞瘤和RB的疗效在目前的临床试验中进行了测试，显示此疫苗在0.4MG剂量下具有良好的治疗效果，多数患者都会引起相应的免疫应答反应，为免疫相关疫苗治疗RB提供了新的证据。

预后/预防

1、RB患儿经过治疗后需要定期进行复查。

2、RB患儿需要根据个体制定并实施日常护理计划与相关健康教育。

3、由于RB发病早，婴幼儿表达能力有限，家长平时一定要注意观察宝宝的眼睛，发现异常后及时就诊。早期发现有助于提高治愈率、降低死亡率，让伤害降到最低。

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