软骨发育不全

软骨发育不全（achondroplasia，ACH）【OMIM 100800】是最常见的一种短肢型侏儒症。ACH的发病率低，大约为1/26000~1/28000，没有种族差异。主要表现为四肢粗短（主要以长骨如股骨、肱骨缩短为主）、面中部发育不良，伴有头大。ACH是一种常染色体显性遗传病，100%外显率。该病由位于4号染色体上的成纤维生长因子受体3基因（FGFR3）的杂合突变（一般为c.1138G>A或G>C，p.Gly380Arg）导致。由于患者的生育适合度下降，大约7/8的患者携带的突变为新生突变（de novo mutation）。软骨发育不全在婴儿期或儿童早期即可确诊。

软骨发育不全的诊疗经过通常包括以下环节：

●详细询问先证者的症状学特征及家族史。

●查体关注骨骼系统体征，尤其是疾病特征性的体征如下：

（1）身材矮小

（2）头颅大且前额突出

（3）四肢近端短缩并伴四肢皮肤多余皱褶

（4）肘部关节伸展受限

（5）短指

（6）三叉戟手（中指与环指不能并拢）

（7）下肢弯曲呈弓形（膝内翻）

（8）胸腰椎后凸

（9）面中部发育不良（面中部凹陷、塌鼻梁）。

●影像学检查，关注疾病特征性改变，如：

（1）颅盖大，前额突出

（2）腰椎前凸

（3）尾椎弓根间距离狭窄

（4）坐骨小切迹狭窄

（5）干骺端呈波浪状

●对临床确诊患者，经知情同意后，对FGFR3基因进行分子遗传学检测。

●向患者解释检测结果、遗传咨询。

●对遗传诊断明确、有生育要求的家系进行产前诊断，根据结果进行遗传咨询。

●根据患者病情制订治疗方案。

●向患者介绍有关的软骨发育不全病友会，搭建患者间沟通的平台。

临床案例  

患儿，女，因孕35周臀位行剖宫产。产后20分钟因头大、前额突出、四肢短而进一步检查。母亲否认孕早期感染史，否认家族遗传病史。查体体重2700g，头围34.5cm，身长42cm，上肢上臂6cm，前臂6.8cm，大腿7.0cm，小腿7.6cm，顶臀长33cm，顶臀长/身长为78.6%，前额突出，胸廓扁平较短，腹部相对较长且大，双下肢皮肤皱褶明显。X线检查显示：四肢长骨相对粗短，双侧肱骨远端膨大、增宽，呈喇叭口样改变，髂骨骺端呈波浪状。头颅彩超提示：双侧侧脑室略显增宽。生长激素、甲状腺激素均正常。

根据上述病例，患儿最可能的诊断是什么？      

思路1：患儿出生时查体和影像学显示∶身高低于正常值（<1%）；35周早产儿头围达到正常（~50%），提示头颅大；四肢长骨粗短，双下肢皮肤皱褶明显，以上体征高度提示为软骨发育不全。

思路2：软骨发育不全是一种常染色体显性遗传病，男女患病机会均等；患者的子女有1/2 的概率患病，能看到连续传递。但是由于ACH患者的生育适合度下降，大约7/8的患者携带的突变为新生突变。因此ACH患者通常为散发病例，本案例中，患儿的父母正常，该患者为家系里唯一的患者。

如何进行遗传咨询？

思路1∶按常染色体显性遗传方式进行遗传咨询。

思路2∶先证者父母风险评估。

●大约7/8ACH患者的父母都不是患者，患者的突变为新生突变。

●新生突变通常与父亲年龄大（>35岁）有关，因此新生突变基本都来源于父亲。

●另外1/8的ACH患者有至少一个患ACH的父（母）亲。

思路3∶先证者同胞风险评估。

●先证者的同胞是否患病取决于先证者的父母是否患病。

●如果父母是正常身高，那么先证者的同胞患病的概率非常低。但不能排除父（母）可能为生殖腺嵌合情况，所以先证者同胞患病风险较群体发病率高。

●当双亲之一患病，则先证者的同胞患病概率为50%。

思路4∶先证者后代风险评估。

●ACH患者的每一次生育都有50%的可能性将突变传递给下一代。

●ACH患者与正常身高的伴侣婚配，则后代有50%的可能性患ACH。

●ACH患者可能与矮身材的有生育能力的伴侣婚配。

1）如果双方均为ACH，则50%后代为杂合子ACH患者，25%后代为纯合子ACH患者。纯合子患者比杂合子患者的症状严重得多。胸廓小及神经系统功能异常通常造成呼吸窘迫而致死。

2）如果夫妻双方为两种不同的显性遗传的骨骼发育不良，则后代的患病风险为：

25%与妈妈患同样的遗传病；

25%与爸爸患同样的遗传病；

25%正常身高；

25%为复合杂合子，通常会出现累加的、更严重的临床表现。

思路5∶ACH患者远期并发症。

●骨骼肌肉系统：

1、关节不稳定性

2、椎管狭窄∶麻木、放射性疼痛、四肢无力、步态不稳、大小便失禁。

●神经系统∶头颅过度生长、肌张力过低；嗜睡、易怒、不明原因的头疼及呕吐等。

●丧失听力∶2岁以内ACH患者可能丧失听力。

●阻塞性睡眠呼吸暂停或中枢神经性睡眠呼吸暂停：ACH患者在1岁之内或上学之前可出现睡眠呼吸暂停，出现夜间肺通气不足。

●肥胖∶ACH患者可能出现肥胖，进一步加重下肢弓形。

如何对患者进行治疗？

思路1∶迄今无特异性治疗，只能对症和支持治疗。

思路2∶针对身材矮小的治疗。

（1）生长激素治疗∶早期疗效显著，疗效随时间延长减弱；生长激素对成年ACH患者的疗效一般。

（2）外科四肢增长术作为备选。

思路3∶呼吸系统症状治疗∶出现通气障碍的患儿实施扁桃体或腺样体切除术来缓解症状；使用CPAP（持续正压通气）面罩。

思路4∶骨骼肌肉系统症状治疗∶外科四肢增长术以矫正四肢短及改善腰椎前凸；对膝内翻椎管狭窄等骨骼异常进行适时外科治疗矫正。

思路5∶肥胖的治疗∶从儿童早期开始监控ACH患者体重，监控指标以专门针对ACH患者的标准体重和体重－身高表为准，不能使用正常人的BMI作为参考。

家辉医院专家提醒：

软骨发育不全在产前是可以检查出来的，可以通过DNA检查，大多数是可以确诊的，因此家辉医院医生建议：

1、高风险孕妇：孕妇本人或孕妇与配偶均为ACH患者称为高风险孕妇。取胎儿gDNA 样本（可以孕早期取绒毛，中期取羊水）进行FGFR3基因的分子遗传学分析；根据先证者的突变情况进行特定区域PCR－测序分析。

2、低风险孕妇∶正常身高的孕妇常规围生期超声检出胎儿短四肢，这种情况下，胎儿有可能患ACH。可以通过3D螺旋CT进一步检查宫内胎儿是否可能有骨骼异常。如果进一步检查结果仍怀疑胎儿有骨骼异常，需做胎儿 gDNA的FGFR3 基因突变筛查。

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