家族性高胆固醇血症

(familial,hypercholesterolemia,FH) [OMIM 143890]为常染色体显性遗传性疾病，是由于细胞表面膜的低密度脂蛋白 (low densiy lipoprotein.LDL)受体缺陷域突变，导致体内LDL代谢异常，造成血液中总胆固醇(total  cholesterol，TC）水平升高，尤其是低密度蛋白胆固醇(low densigy lipoprolein clolesterol,LDL-C)升高明显的疾病。以高胆固醇血症、特征性皮肤或肌腱黄色瘤、早发性心血管疾病和阳性家族史为主要临床表现。目前认为FH日患病率杂合子型约为1/500，纯合子较罕见，约为1/1 000 000。

家族性高胆固醇血症的诊治环节：

♢详细询问先证者的症状学特征及遗传家族史。

♢查体时重点关注心血管系统体征，尤其是疾病特征性体征。

♢对疑诊患者进行血清胆固醇水平、跟腱高清晰度超声和心血管系统影像学诊断，以确定家族性高胆固醇血症的临床诊断。

♢对于诊断不明或临床分型不明确的患者建议进行基因诊断，以明确突变的存在和性质，是鉴别FH患者致病基因及其家族成员是否受累的决定性手段。

♢根据临床和检查结果评估患者动脉粥状硬化的进程，给予建议和治疗。

♢向患者解释检测结果和治疗方案，对遗传诊断明确、有生育要求的家系进行产前诊断，根据结果进行遗传咨询。

临床案例  

患儿，男，8岁。2岁时发现臀部有一约1cmx3cm 大小黄色丘疹，外院查血脂增高，约3个月后局皮疹逐渐增多增大。近一年来，全身多处皮下结节，逐渐增多增大。皮肤科诊断结节疹性黄色瘤。父母非近亲结婚，家族中其父兄弟姐妹11人全部及其部分子女均有高胆固醇血症、高血压。体格检查：BP 90/60mmHg，神志清楚、发育正常、营养良好，心肺腹部无异常，臀部可见 1cmx3cm 大小结节状融合性橘黄色瘤，其表面凹凸不平，基底呈暗红色炎性改变，双膝可见对称分布的结节性黄色瘤（tuberous xanthoma），为类圆形状黄豆大小结节，边界清楚。实验室检查：总胆固醇（TC）21.7mmol/L，低密度脂蛋白（LDL）18.2mmol/L。其父母血脂也高，其父TC 10.04mmol/L，LDL 7.66mmol/L,其母TC 8.68mmol/L，LDL 6.41mmol/L。颈部彩超示：双侧颈总、颈内、颈外动脉血流阻力指数偏高。

根据上述病例，患儿最可能的诊断是什么？      

思路1：初步病史采集发现，患儿为2岁时发病，病程呈进展性，以全身多处皮下结节起病，逐渐增多增大；查体见臂部和双膝结节性黄色瘤，辅助检查总胆固醇超过正常值上限的3倍以上，其父母血脂也高，高度提示为家族性高胆固醇血症。

思路2：FH是一种常染色体不完全显性遗传病，最常见的原因是低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor，LDLR）基因突变引起细胞膜上的LDLR结构及功能异常，从而导致脂质代谢紊乱，产生的一组临床综合征。询问家族史后发现患儿父母、姑姑和表兄也有高脂血症的病史。患者三代家系图谱见图7-1

如何进行遗传咨询及产前诊断？

思路1：以DNA为基础的遗传学检查比生物化学方式更加可靠，是鉴别FH患者致病基因及其家族成员是否受累的决定性手段。基因诊断能够提高FH患者诊断的可靠性，早期识别出FH患者。这对于患者在致命性动脉粥样硬化发生之前进行治疗非常重要。

思路2：导致细胞膜表面携带胆固醇的LDL受体缺失或异常的根本原因是基因突变。

思路3：为预防家族性高胆固醇血症患儿的出生，应在遗传咨询的基础上进行产前诊断。

思路4：家族性高胆固醇血症的遗传咨询和产前诊断流程。

如何对患者进行治疗？

思路1：FH患者的治疗首要目标是控制LDL-C水平，根据最新的ESC/EAS指南建议LDL-C 的治疗目标定为①儿童LDL-C<3.5mmol/L②成人LDL-C<2.5mmol/L③成人伴有冠心病或者糖尿病LDL-C<1.8mmol/L。FH的治疗一般遵循以下原则∶

（1）饮食控制与多运动：生长中的小孩每日摄入卡路里脂肪比例尽量小于30%。含水解纤维素饮食如水果、蔬菜有益降低血中胆固醇；FH患者应该改变生活方式如戒烟，应有营养师提供特殊的营养建议，同时每天应进行至少30分钟适当的运动，每周至少5天。

（2）降血脂药物：为了防治心血管疾病危险性，药物治疗是必需的，如胆汁酸螯合剂、他汀类等药物。

（3）LDL分离术：血液透析方法加速降低LDL，改善皮肤的黄色瘤及心血管病变。

（4）肝脏移植：移植正常肝脏组织，恢复LDL受体功能。

（5）未来发展基因疗法。

家辉医院专家提醒：

高胆固醇血症的患者最应该注意健康的生活方式，高胆固醇血症最大的危害是导致动脉粥样硬化性心血管疾病的发生，而健康的生活方式可以降低所有年龄段人群的ASCVD风险，无论任何年龄，无论是否进行药物治疗，都必须坚持健康的生活方式。

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