你知道脆性X综合征吗？

这是一种罕见的遗传疾病

男性比女性更容易患病！

今天家辉带你详细了解这种罕见病！

走进脆性X综合征

今天我们来学习脆性X综合征【OMIM 300624】，它是最常见的X连锁遗传的智力低下综合征，发病率仅次于唐氏综合症（21-三体综合征），约每7000名男性与11000名女性中就有一人患病，患者中男性病情通常比女性更严重，在人群中男性前突变携带率（1/800）低于女性（1/260）。这种疾病可严重影响人的语言发育、认知功能、心理行为等。本视频我们将学习该病的原因、症状、诊断与治疗。

脆性X综合征的病因

先谈一下脆性X综合征的病因，超过95%的脆性X综合征是由于FMR1基因【OMIM 309550】(CGG)n重复扩增的动态突变和异常甲基化而导致FRMP蛋白合成减少或缺失所致（FMR1基因动态突变导致X染色体形态上看起来变“脆”了），不到5%的患者是由于FMR1基因的点突变或缺失突变所导致。

人的大脑中有很多神经元细胞，通过连接传递信息。其中有一种称为FMRP蛋白，它在颅神经细胞中含量最多。这种蛋白对正常认知发育至关重要，FMRP蛋白质合成的调节，有助于这些神经元突触的可塑性（这是整个生命过程中学习和记忆的基础）。如果FMR1这一基因发生突变，就会导致神经元结构和功能异常，从而降低突触强度。谷氨酸是大脑中主要的兴奋性神经递质，通过激活不同类型的受体，从而实现神经元之间的通讯。该基因位于X染色体上（Xq27.3位置），其5`端第一号外显子非翻译区有一个（CGG）n三核苷酸串联重复序列，如果（CGG）n重复发生变异就会影响蛋白的表达：

1、正常（6-54个CGG重复）时，能产生正常数量的蛋白；（其中45-54个CGG重复为灰区）

2、前突变（55-200个CGG重复）时，正常的蛋白就会变少；

3、全突变（>200个重复）时，几乎无法产生正常蛋白。

脆性X综合征症状

脆性X综合征症状的严重程度除了受（CGG）n重复数量的影响外，还与性别有关：由于女性有两条X染色体，男性只有一条X染色体，因此当一条染色体发生突变，女性还可以补偿一下，不会患病（但女性携带者会导致卵巢早衰）。关于脆性X与卵巢早衰的话题，下次再讲），而男性只有一条x染色体，一突变就患病。同时脆性X的致病原因是基因动态突变导致，该动态突变还会导致遗传早发现象，即下一代的重复数会进一步增加。

我们再来学习一下脆性X的症状及表型，症状主要包括发育迟缓，例如走路和说话、学习障碍、感官障碍、自闭症、易焦虑、多动症及面容异常，如大耳朵、长脸和平足，尤其是随着个体年龄的增长症状格外明显。

如何诊断脆性X综合征

再来说说脆性X综合征的诊断，可以通过遗传咨询并做相应检查。最终确诊，还需通过检测FMR1基因是否发生突变。

检测方法主要包括细胞遗传学、分子遗传学检查和细胞免疫化学方法：

1、细胞遗传学检查主要为脆性X染色体检测技术，鉴于其敏感性和特异性均较低，临床上不作为首选检查；

2、分子遗传学检测方法有多种，如：Southern blot、RT-PCR、长链PCR、甲基化特异性三重PCR、毛细管电泳、FISH、测序序列分析等检测技术；

3、细胞免疫化学方法直接检测FMRP蛋白的最终表达情况。

脆性X综合征的治疗：

最后，我们来谈谈治疗措施，世界上首个针对治疗脆性X综合征潜在疾病而非症状的药物AFB056已由瑞士Vaudois大学和诺华公司研制完成，治疗后患者重复性动作、多动、不恰当言论、社交胆怯等行为减少。其他对症治疗主要包括：

1、早期特殊教育训练，可以采用结构化的学习环境和行为管理措施、行为矫正技术、语言训练等，对患儿的症状可以有明显的改善作用；

2、行为异常可以适当用药物控制，在严密监测下采用个体化用药；

3、对于有斜视、癫痫、二尖瓣脱垂等症状的患者可给予相应的专科治疗。

对于脆性X综合征患者、携带者及家庭的咨询建议

对于患者的咨询建议：

①全突变患者母亲为前突变携带者或全突变携带/患者；

②若母亲为前突变携带者，其子女获得扩增后全突变的概率与前突变的重复次数（长度）有关；

③若母亲为全突变携带者或患者，则其女儿有50%的概率遗传其母亲的全突变基因，其中又有30%-50%的患病概率。而男孩有50%的概率为患者。

④男性全突变患者多数不能生育，极少数全突变患者和嵌合性突变患者可能生育，通常不能将其全突变基因传递给下一代，但有可能将前突变传递给其女儿。

⑤全突变患者母亲的姐妹可能为前突变或全突变的携带者，其兄弟可能为前突变携带者。

⑥全突变患者的外祖父母可能为前突变或灰区基因的携带者，应注意有无脆性X相关共济失调和脆性X相关原发性卵巢功能不全。

⑦女性全突变患者症状严重程度与超甲基化和X染色体非随机失活相关。

对于前突变携带者的咨询建议：

①男性前突变携带者在向下一代传递时，下一代的CGG重复序列一般不扩增。

②女性前突变携带者可能生育脆性X综合征患儿，其前突变基因是否稳定取决于其重复序列中CGG重复数。

③男性前突变携带者有患脆性X相关共济失调的风险，其患病风险与年龄有关，年龄越大，患病概率越高。

④女性前突变携带者有患脆性X相关原发性卵巢功能不全的风险，可能导致生育年限缩短，患病风险与CGG重复数有关。

对于灰区基因携带者的咨询建议：

正常人群中约有1/100-1/50的人为灰区基因（45-54个CGG重复）携带者，灰区基因携带者不会发病，其下一代子女也不会是脆性X综合征患者，然而，灰区基因CGG重复有一定的扩增风险，在传递给子代时有可能扩增为前突变，在更远的世代中有可能扩增为全突变而发病。

产前诊断：

当脆性X综合征明确时，其父母再生育时建议来医院行产前诊断：一般孕9-12周采集绒毛膜，或孕16-22周采集羊水，或孕20周后采集胎儿脐血进行遗传学检测。

家辉医院专家提醒：

降低脆性X综合征发病率的关键是查出全突变的携带者，可以在孕前进行携带者筛查，通过遗传咨询及产前诊断降低或避免患儿的出生。如果您的家族有此类遗传病，家辉医院专家推荐做基因检测，及时做到预防为主，关卡前移。

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