血友病，是较为常见的遗传性凝血因子缺陷导致的出血性疾病，主要分为A（he-mophilia A,HA）、B（hemophilia B，HB）两型，分别是凝血因子VIII和IX基因缺陷所导致激活凝血酶原酶的功能发生障碍所引起。

临床案例  

患儿，男，2岁，因“左膝关节肿胀1年半”就诊。初步病史采集如下：

患儿足月平产，出生时有脐带残端出血，对症处理后无异常，患者生长和智力发育均正常。患者出生后半年起，经常出现左膝关节肿胀，表面皮肤易出现淤青。症状发病后一周后可以自行消退。查体发现左膝关节肿胀，体表多处有淤青。追问病史，家族中舅舅和表兄常有出血表现，大关节主要是膝关节和踝关节畸形，行走困难。

根据病例资料，患儿最可能的诊断是什么？

患儿为出生后即出现脐带出血，查体发现左膝关节肿胀，体表多处淤青；辅助检查血小板计数正常，家族中表现为X染色体伴性隐性遗传，可以诊断为血友病A。

血友病A的临床诊断标准

呈X连锁隐性遗传发病；

终生有轻微损伤或自发性出血倾向，以负重大关节、肌肉和内脏出血为特征；

血浆PT正常，APTT多延长；

凝血因子VIII：C降低；

先证者F8基因分子生物学检测多可以发现异常。

血友病是怎样遗传的？

血友病A是一种X连锁隐性遗传病，患者多为男性，血友病的发病率无明显种族和地区差异。在男性人群HA的发病率约为1/5000，HB的发病率约为1/25000；女性血友病患者极其罕见。HA占血友病患者80%~85%，HB占15%~20%。疾病呈X连锁隐性遗传。约有1/3的散发家系，无明显家族遗传史。

血友病是临床分型？

依据凝血因子活性测定，血友病A/B分型如下：

怎样对该患儿进行确诊？

F8/F9基因的分子遗传学检测是确诊的一个重要手段，也是进行产前诊断的必备技术。由于其无创性，是临床首选的确诊方法。此为直接基因诊断的方法。

为保证基因诊断结果的准确性，往往同时对F8基因内外的多个STR位点多态性结果进行遗传连锁分析，获得家族成员的遗传单倍型，对照先证者的单倍型，可以确定或者排除血友病A。对于无法找到基因缺陷的先证者，遗传连锁分析同样可以取得诊断结果。

如何进行遗传咨询？

◆ 按X连锁隐性遗传方式进行遗传咨询

◆ 先证者父母风险评估

◆ 先证者同胞风险评估

◆ 先证者后代评估

◆ 患者远期并发症

◆ 携带者远期并发症

◆ 产前诊断

如何对患者进行治疗？

凝血因子VIII/IX制剂的替代治疗是目前血友病患者最基本的治疗措施，不同部位、不同程度的出血使用不同剂量的凝血因子制剂进行补充。

预防治疗：预防治疗以维持正常关节和肌肉功能为目标，是血友病规范治疗的重要组成部分。虽然不能使已有的关节病变逆转，但可以降低出血频率，延缓关节病变的进展并提高生活质量。

患儿母亲再生育，如何进行产前诊断？

产前诊断需建立在先证者遗传缺陷明确的基础上。该家系先证者分子遗传学缺陷明确。其母有一胞弟也是HA患者，患儿母亲一般情况下是致病基因携带者，需进行产前诊断。对胎儿gDNA（羊水）进行分子遗传学分析。

据报道一般有1/3的家系为散发血友病家系，这些家系可能是由于患者母亲家系有血友病家族史，但家系成员一直未出现携带致病基因的男性患者；也可能是患者母亲发生基因突变遗传给患儿或患者自身发生基因突变。这些情况均应先进性基因诊断明确突变来自家系遗传还是自发性突变。可以抽取孕妇23周脐带血检测其全套凝血因子活性作为参考。

家辉医院专家提醒：

血友病分子水平存在着显著的遗传异质性，基因诊断血友病是一种有效精确快速的方法。大多数血友病A携带者血浆中因子Ⅷ：C的水平仅为正常妇女平均值的50%。近年来，大多数人认为检测Ⅷ：C与ⅧR：Ag的意义较大，70%～98%的携带者比值小于正常。在妊娠第8～12孕周，通过胎儿镜羊膜穿刺或绒毛取样，用放射免疫微量法测定ⅧR：Ag及Ⅷ：C，可在产前诊断胎儿是否患血友病，以便考虑终止妊娠问题。

更多遗传病科普，请关注家辉遗传。